月有阴晴圆缺，企业有波澜起伏，医药晴雨表时刻记录着医药人的故事。 生物学基础 IL-17A于年被发现，IL-17RA于年被发现。目前已知IL-17细胞因子家族包括IL-17A→IL-17F六个成员，其受体家族包括IL-17RA→IL-17RE五个成员。直到年IL-17一直被认为是Th17细胞亚群的标志性细胞因子，后续的研究发现IL-17-IL-23调节轴是自身免疫性疾病的关键驱动因子。除了Th17细胞，IL-17还被发现表达在CD8+T细胞（Tc17细胞）以及天然免疫细胞γδT细胞，NK细胞，ILC3s。年6月7日，《ScienceImmunology》在线发表了董晨教授实验室的“Interleukin-17receptorDconstitutesanalternativereceptorforinterleukin-17Aimportantinpsoriasis-likeskininflammation”的研究论文，揭示IL-17A可以通过一个新受体IL-17RD调节下游信号通路并影响银屑病发病的进程。 1.1IL-17及受体家族结构 最初命名为CTLA-8的IL-17a家族的创始成员，与疱疹病毒saimiri中的一个开放阅读框显示出意外的序列同源性，但与其他已知的细胞因子家族没有同源性。通过筛选同源基因，发现了IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(现称IL-25)和IL-17F。这些细胞因子采用一种不寻常的半胱氨酸结折叠结构，类似于神经生长因子(NGF)和血小板衍生生长因子(PDGF)，而与其他免疫细胞因子亚类不同。同样，IL-17受体家族也有一个独特的受体亚类，其特征是一个称为“SEFIR”的共有细胞胞内结构域(SEF/IL-17受体)，它与Toll-1受体(TIR)结构域有着很远的关系。证据表明和成纤维细胞生长因子受体(FGFR)和表皮生长因子受体(EGFR)家族成员有物理结构和功能上的相关性。除此之外，IL-17家族还有一些孤儿受体和配体，需要继续研究和发现。 作为一个独特的细胞因子家族，IL-17受体亚单位，拥有相同的胞内结构域叫做SEFIR结构域，这与Toll-1受体和IL-1受体类似。 1.2IL-17信号通路 IL-17受体细胞通路，首先招募Act1启动，Act1也被认为是IL-17受体信号激活必需的分子，Act1之前被认为是B细胞激活因子（BAFF）和CD40信号的负调节因子，Act1具有E3泛素连接酶活性，在IL-17信号传递后，Act1迅速招募并泛素化TNF-受体相关因子6（TRAF6），这是另一种E3泛素连接酶，与使用TRAF6的其他受体一样，IL-17通过IκB激酶（IKK）激活和IκBa降解触发NF-κＢ的激活。NF-κＢ随后上调ＩκBζ和B细胞淋巴瘤3编码蛋白（Bcl3）的表达，Bcl3是NF-κＢ家族的非规范成员，从而促进了各种IL-17-NF-κB驱动的促炎和抗微生物感染基因的表达。 IκBζ在基因和功能上都与银屑病有关连。TRAF6还能促进丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和激活蛋白1（Ap1）通路及C/EBPβ和δ转录因子的激活，反过来，IL-17-NF-kb信号传导通路诱导多种抑制NF-kb激活的负反馈回路，包括去泛素化酶或相关因子，包括A20（TNFα诱导的蛋白3，TNFAIP3），Abin-1（TNFAIP3相互作用蛋白1，TNIP1）和泛素特异性肽酶25（Usp25）。 在角质形成细胞中，最近的几项研究表明酪氨酸激酶驱动的通路参与了IL-17驱动的信号转导。据报道，SYK激酶与Act1和TRAF6结合，从而在NF-κＢ上游发挥作用，导致CCR6配体CCL20的表达，而CCR6在大多数17型细胞上表达，有可能驱动Th17驱动的炎症的前馈回路。 在T细胞受体（TCR）和Dectin信号通路中，CARD家族蛋白与Bcl10和癌旁淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1（ParacaspaseMalt1）结合，促进NF-κＢ活化；阻断Malt1至少部分抑制角质形成细胞的IL-17和肿瘤坏死因子（TNF），但在这方面还需要做更多的工作。如前所述，IL-17还通过Act1诱导角质形成细胞的增殖信号，这是它在银屑病中一个主要影响因素，可能也解释了它在皮肤肿瘤发生中的作用。角质形成细胞的增殖是由一种非典型的IL-17介导的TRAF/ERK激活途径来促进肿瘤的发生。 1.3IL-17A功能 IL-17信号可诱导先天的急性免疫防御。IL-17的一个标志功能是诱导趋化因子，包括CXCL1、CXCL2和CXCL8（IL-8），将中性粒细胞等髓样细胞吸引到受感染或受伤的组织中。此外，IL-17还可诱导IL-6和G-CSF，这两种细胞因子可促进髓系驱动的先天炎症。这些反应与b-防御素、SA8和Lipocalin2等抗菌肽一起，在急性微生物入侵期间保护宿主。因此，IL-17对胞外真菌和细菌病原的防御反应，包括念珠菌、隐球菌、克雷伯菌和葡萄球菌等。事实上，人类或小鼠中Th17或IL-17信号通路的遗传缺陷会导致人类严重的皮肤粘膜念珠菌感染，这说明了IL-17在抗真菌免疫中的特殊重要性。 在自身免疫性疾病期间，当对不适当的宿主靶点进行长期激活时，IL-17的促炎作用会导致致病性炎症。在银屑病的临床试验中，IL-17作为人类慢性炎症的一个重要驱动因素。临床应用中阻断IL-17功能的抗体有三种：糖激酶抗体和伊克苏单抗抑制IL-17A（和IL-17A/F）配体和溴阿抗抑制IL-17RA。 在银屑病性皮肤病变中，对IL-17信号传导的产生致病性炎症。尽管如此，IL-17也存在于健康的皮肤中。与银屑病不同，联合细菌（包括表皮葡萄球菌）的定植可以诱导非经典的主要组织相容性复合体（MHC）IB激活的Tc17细胞在皮肤局部产生IL-17，而不会引起明显的炎症反应。此外，由共同诱导的IL-17可防止其他需要IL-17才能清除的传染病，例如念珠菌。同样，炎症性肠病（IBD）会增加IL-17的产生，但健康的肠道也含有大量产生IL-17的细胞。这种微生物化的IL-17作用于局部上皮，促进抗微生物反应，这些反应是必要的，足以维持体内的平衡，但不会引起正常肠道的明显炎症。这个平衡对于机体非常重要。 TC17细胞可辅助性促创面愈合，至少部分是通过诱导角质形成细胞产生IL-17，以促进角质形成细胞在损伤后的增殖，但这种促增殖作用可能有助于IL-17在银屑病中的致病作用，并可能在皮肤癌中发挥作用。 在炎症过程中，IL-17通过帮助维持上皮紧密连接屏障，在肠上皮中炎症中起着有益的作用。 抑制IL-17治疗，对于银屑病关节炎（PSA）和强直性脊柱炎（AS）是有效的。令人惊讶的是，针对IL-23的生物制品在AS中没有显示出益处，PSA和AS都是与关节相关的结缔组织疾病。虽然IL-17在RA（Lubberts，)中有所增加，但与PSA和AS不同，IL-17阻断在RA的临床试验中并不特别有效，至少与标准的护理生物疗法相比，有几个可能的原因：RA是一种复杂的异质性疾病，IL-17可能是一小部分患者的非主要驱动因素，或者在早期阶段，但在以后的疾病（通常是生物疗法开始时）中不太重要。这些发现共同表明，IL-17并不仅仅是一种“无时无刻”的主要炎症因子，并强调需要考虑与之相伴的组织和免疫特异性因素，这些因素在炎症过程中调节着IL-17的作用。 IL-17也参与了肾脏疾病的形成。具体来说，IL-17促进肾脏免疫复合物沉积后的肾小球肾炎，因而被认为与狼疮肾病有关，相反，当肾脏受到机械性梗阻或全身白色念珠菌感染时，IL-17具有保护作用。肾损伤后，IL-17通过激活肾小管上皮细胞激肽释放酶-激肽系统，促进缓激肽的产生，从而产生基质金属蛋白酶（MMPs），减少纤维化，这是一种严重损害肾功能的疤痕事件。事实上，MMP的产生是对IL-17的一种特征性反应，提示创伤愈合和纤维瘢痕形成的调节可能是损伤后IL-17的一种更为普遍的功能。 许多促炎症细胞因子，包括白细胞介素-17，在肥胖小鼠和人类中增加。缺乏白细胞介素-17和正常饮食的小鼠脂肪质量随年龄增加而增加，这与IL-17在调节葡萄糖稳态和抑制脂肪形成方面的作用相对应。在健康状态下，IL-17直接影响脂肪细胞的代谢功能，增加产热酶的表达，增加对儿茶酚胺的敏感性。 在肥胖中，IL-17的增加可能反映出免疫系统试图纠正脂肪组织增加的病理性质和相关的代谢压力。与其绝对功能相比，它更有可能是在脂肪组织中IL-17的有益作用（热原温度调节和脂肪细胞调节）和有害影响（长期降低胰岛素敏感性和诱导促炎症性IL-6）之间的平衡变化，从而决定与肥胖相关的炎症性疾病的最终结果。 大脑可能是无菌组织再生和愈合能力有限的最极端的例子。到目前为止，大多数证据都指出IL-17在大脑中的致病作用。IL-17促进小鼠多发性硬化（MS）和中风模型的神经炎症和神经变性，增加肠功能失调时产生IL-17的T细胞，加重中枢神经系统（CNS）靶向性自身免疫性疾病，并影响脑缺血（中风）后的恢复。IL-17在难治性小儿癫痫患者脑组织中增加，IL17ra/小鼠癫痫模型癫痫发作活性降低，IL-17激活CNS-常驻细胞，星形胶质细胞和少突胶质细胞产生趋化因子和细胞因子的兴奋性增高，少突胶质细胞前兆增生，最终死亡。少突胶质细胞保存是治疗MS的理想目标，因为中枢神经系统损伤修复失败是长期残疾的主要问题。大脑中的IL-17功能可以超越传统的炎症。高盐饮食引起的认知功能障碍与肠道白细胞介素-17分泌增加有关，导致脑内皮细胞损伤，妊娠期全身性白细胞介素-17增加，导致幼仔孤独症样行为的发展，母体微生物也可调节这种行为。此外，与对照组相比，Th17细胞还加重了小鼠的抑郁样症状，并浸润了抑郁小鼠的前额叶皮质，尤其是海马。另一个令人感兴趣和新生的研究领域是控制昼夜节律的蛋白质，包括褪黑素和ERB-REV1a，参与调节Th17细胞产生IL-17的过程。 与许多细胞因子一样，IL-17对神经认知功能和心理健康的影响也刚刚开始探索，但无疑将揭示IL-17在脑内稳态中的有趣和意想不到的作用。 靶向IL-17靶点抗体药国外获批和销售情况 Th17特异性的IL-17/IL-23通路近年来成为自身免疫病的明星，年7款抗体药物合计销售额95亿美元。IL-23p19、IL-17不同靶点（A\F\受体等）是该竞争最为激烈的方向。 诺华的Cosentyx/Secukinumab（司库奇尤单抗）(IL-17A)：本款新药年全球销售额20.71亿美元，年全球销售额28.37亿美元,年前3季度业绩25.86亿美元。中国已经获批上市。司库奇尤单抗中国Ⅲ期临床研究的52周数据。PASI75（灰色部分）即97.7%患者在第12周皮损可清除75%。 礼来的Taltz/Ixekizumab（依奇珠单抗）(1L-17A)：本品年全球销售额5.59亿美金，年全球销售额9.38亿美金，年前3季度9.46亿美元。年9月，在中国也已经获批上市，从提交上市申请到获批仅用了短短6个月，用于治疗适合系统治疗或光疗的中度至重度斑块型银屑病成人患者。 丹麦Leo制药的Brodalumab（IL-17R）：Brodalumab最初由Amgen研发，后转手阿斯利康及协和发酵麒麟；之后Valeant接手，最后在年皮肤科领头羊丹麦Leo制药获得该产品。有一点需要点出得是Brodalumab在临床研究中出现了可导致患者自杀意念和行为的不良事件。 由于主要适应症聚焦于银屑病、强直性脊柱炎等有限的选择，因此Th17通路的抗体新药展开了大量激进的头对头临床对比试验，以期建立围绕自身药物的标准疗法。年11月2日，诺华宣布在银屑病关节炎(PsA)的头对头试验中，其IL-17单抗Cosentyx未能显示出超过艾伯维的Humira的显著优势。 年10月，优时比研发的靶向IL-17A和IL-17F的双重抑制剂Bimekizumab，在治疗中重度慢性斑块型银屑病成人患者的3期临床试验中，表现出的疗效显著优于优特克单抗，达到试验的所有主要终点和次要终点。此前，在临床前研究中已经证实，同时中和IL-17A和IL-17F能够减少皮肤炎症的出现，且疗效优于单独抑制IL-17A的疗效。 国内在研情况 随着年11月20日，鑫康合/丽珠单抗IL-17A/F抗体的临床申请获得NMPA受理。这是第六款靶向IL-17的国产抗体药物，其他五款均靶向IL-17A，这也是唯一同时靶向IL-17A/F的抗体。 恒瑞医药，在年6月，SHR-注射液第一家获批临床；年申报IND，目前在2期临床中; 智翔医药，GR注射液，正在开展一期临床试验； 三生国建，重组抗IL-17A单克隆抗体注射液（），一期临床招募中,针对成年中重度斑块状银屑病（临床登记号：CTR1709）； 君实医药，重组人源化抗IL-17A单克隆抗体（JS），进入临床试验，针对中度至重度斑块银屑病； 康方生物，AK，进入临床试验。 总结 鑫康合的IL-17A/F抗体虽然晚于其他国产IL-17A抗体，但在靶点选择上仍有希望胜过其他IL-17A抗体。面对竞争激烈的银屑病、强制性脊柱炎、银屑病关节炎等主要适应症，优效性才是确立市场地位的最重要武器。 而对于患者来说提高认识，提早治疗，自身免疫疾病（银屑病、类风湿关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、中轴型脊柱关节炎等）将会越来越可控。 欢迎扫码
