点击图片，即可有机会领取参会福利！ NTRK1于年被MarianoBarbacid团队在一次原癌基因的筛选实验中被发现，当时这项研究表明，TPM3-NTRK1融合蛋白具有很强的细胞转化能力从而促进肿瘤细胞的生长。年前后，研究人员陆续鉴定出TRK家族的三个成员TRKA、TRKB、TRKC。随后，TRK家族蛋白在不同的肿瘤中又被鉴定出多种多种融合形式。拉罗替尼是首个NTRK靶向药，于年11月获FDA加速批准上市，用于治疗携带NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤（不限癌种）。年8月，另一个不限癌种的NTRK靶向药恩曲替尼也被FDA加速批准上市。 01 NTRK的结构与功能 TRK（tropomyosin-relatedkinase，原肌球蛋白相关激酶）蛋白是一类神经生长因子受体，属于酪氨酸激酶，TRK家族共包含3个高度同源的蛋白——TRKA、TRKB、TRKC，这三个蛋白分别由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因编码。TRK与细胞增殖、分化、代谢、凋亡等密切相关。 我们以TRKA为例来对TRK家族蛋白的结构进行说明。TRKA为跨膜蛋白，其胞外部分包含5个结构域，其中有两个胱氨酸富集区（Cysteinerich）C1和C2；C1和C2之间是亮氨酸富集区LRR；C3与跨膜区域之间有两个免疫球蛋白类似结构域Ig1和Ig2，其中Ig2为配体特异性识别的位点。TRKA的胞内部分主要为一个激酶催化结构域KD。TRKA的胞内部分有多个磷酸化位点，当TRKA二聚化之后会发生自磷酸化，先是Y、Y、Y等位点发生磷酸化，上述位点的磷酸化又会使Y、Y两个位点发生磷酸化，从而激活TRK的激活活性。 目前已经鉴定出多种TRK的配体。TRKA的配体为NGF（neurotrophinnervegrowthfactor）；TRKB的配体为BDNF（brain-derivedneurotrophicfactor）和NT-4（neurotrophin4）；TRKC的配体为NT-3（neurotrophin3），如下图所示（这些配体本身也是二聚体，下图中的图示和标注均为二聚体的形式）。其中NT-3虽然也能和TRKA、TRKB结合，但是强度要弱于与TRKC的结合： NTRK在中枢神经系统的发育过程中起到重要的作用。TrkA在交感神经、三叉神经、背根神经节、前脑和终脑皮层的胆碱能神经元中高度表达；TrkB在整个中枢神经和周围神经系统中都高度表达；而TrkC主要在哺乳动物的神经中枢组织中表达。Trk激酶受体在人体非神经组织中也广泛分布，如在唾液腺、胃、肠、胰腺、骨髓、肾上腺、前列腺、卵巢、子宫、骨髓肌等器官中都能发现TrkA或者TrkB的表达，TrkC与TrkA的分布模式类似，但是表达量比TrkA少很多；而在神经系统中，TrkC与TrkB的表达分布类似，所以，TrkC在神经类和非神经类组织中的表达有明显的差异。 02 TRK下游信号通路 当TRKA、TRKB和TRKC与相应的配体相结合时，TRKs受体自身发生二聚化和磷酸化，进而激活下游多种信号通路包括MAPK通路、PI3K-AKT通路及PLCγ通路，最终参与细胞的增殖、分化和存活等生物学过程。正常情况下，TRKA参与人体痛觉的产生和维持，TRKB参与调节情绪和食欲方面，TRKC参与维持本体感觉神经的生理功能。 Ras/MAPK通路 当配体NGF与TrkA激酶结合后，连接蛋白SHC的SH2结构域与TrkA蛋白序列Y位点结合，参与信号的传递。SHCGrb2结合，Grb2能够同时与SHC、鸟苷酸交换因子SOS结合形成SHC-Grb2-SOS复合物，SOS与受体或者受体底物蛋白上的酪氨酸磷酸化位点结合导致细胞质蛋白SOS向膜转位，并在小G蛋白Ras附近形成高浓度的SOS，SOS与Ras-GDP结合，促使GTP取代Ras上的GDP，使Ras由失活态转变为活化态，启动Ras通路。 PI3K/AKT通路 Gab能够介导PI3K-AKT信号的传递。PI3K能够催化磷脂酰肌醇（PI）生成磷脂酰肌醇-3，4二磷酸（PIP2）和磷脂酰肌醇-3，4，5三磷酸（PIP3），它们是细胞内重要的第二信使，将信号传递给下游蛋白，如AKT/PDK1。活化的AKT进一步激活下游的因子，如FoxO、TSC1/2、GSK3等，参与糖代谢、蛋白质代谢、脂肪代谢、细胞周期调节、细胞侵袭等一系列活动。 PLCγ通路 PLC-γ1作为NGF的触发因子，通过自身结构域SH2与TrkA激酶Y氨基酸位点耦合来参与TrkA的膜转位和磷酸化激活。TrkA被激活后，PLC-γ1催化PIP2水解产生PIP3和二酯酰甘油（diacylglycerol，DAG）两种分子作为第二信使。PIP3触发胞浆内钙离子释放，提高细胞内钙浓度，在激活PKC过程中与DAG起协同作用。DAG可激活蛋白激酶C（proteinkinaseC，PKC），PKC可直接磷酸化Raf-1，参与不同细胞功能调节，如基因表达和细胞增殖、凋亡、迁移等。 03 NTRK融合与肿瘤靶向治疗 TRK信号通路的改变主要包括基因融合、蛋白过度表达、单核苷酸改变和剪接变异，其中NTRK基因的融合是最明确的致癌驱动因素。NTRK融合在多种肿瘤中都有发现，虽然在常见肿瘤肺癌、结直肠癌中的发病率低于5%，但该通路在各癌种致病中共享，并且其可以发生在身体的任何部位。就NTRK1/2/3基因发生融合的频率而言，在比较常见的恶性肿瘤如肺癌、CRC中NTRK基因融合的频率远低于5%，而在罕见的肿瘤类型如婴儿纤维肉瘤（infantilefibrosar
