在过去的一年内，新冠肺炎疫情可谓席卷全球，成为首当其冲的世界焦点，但抗肿瘤治疗的研究仍是医学领域的“主旋律”。
作为肿瘤治疗的热点研究方向，靶向药物、免疫检查点抑制剂、新药物及新方案组合的探索继续“大放异彩”，带来了肿瘤治疗的新突破。
Part1：
靶向治疗篇
01MET14T跳跃突变非小细胞肺癌间质-上皮细胞转化因子(MET)信号通路的激活与多个瘤种相关，MET外显子14跳跃突变（METex14）见于3%~4%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，通常不与其他驱动基因突变同时存在，且与预后差相关，而MET扩增见于1%~6%的NSCLC患者中。Tabrecta(capmatinib/卡马替尼），江湖人称“INC”，它是一种选择性MET受体酪氨酸激酶抑制剂，可抑制肿瘤生长和进展的下游信号通路。年5月，美国FDA批准MET抑制剂Tabrecta（capmatinib）上市，用于治疗携带MET基因14号外显子跳跃突变（METex14）的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这主要基于GEOMETRYmono-1研究的良好结果。GEOMETRYmono-1研究：卡马替尼为METex14突变肺癌带来新希望该研究共纳入例晚期NSCLC患者，其中97例患者具有METex14突变，例NSCLC患者伴有MET扩增，均接受卡马替尼mg每日2次治疗，主要的研究终点为总体缓解率（ORR），次要研究终点包括缓解持续时间（DOR）及研究者评估的治疗反应。
研究结果显示：
①在初治的METex14突变转移性NSCLC患者（n=28）中，卡马替尼的ORR为68%，中位DOR分别为12.6个月；在经治的晚期NSCLC患者（n=69）中，ORR为41%；中位DOR分别为9.7个月。
②对于MET扩增和基因拷贝数10的经治NSCLC患者（n=），卡马替尼的疗效有限，其治疗缓解率为7%~12%；对于MET扩增和基因拷贝数≥10的经治NSCLC患者（n=41），其总缓解率为29%；初治患者（n=68）的总缓解率为40%，详见下图1。图1：卡马替尼（capmatinib）对METex14患者带来显著疗效
02RET重排晚期非小细胞肺癌RET基因位于10号染色体的长臂上，既往的研究表明，RET基因编码的酪氨酸激酶域序列与其他基因相融合所产生的异常蛋白可在不依赖配体存在的情况下持续激活下游细胞信号转导通路，并导致细胞的异常增殖。
约1%~2%的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者携带RET基因融合，且该基因的存在与患者高风险脑转移有关。
Selpercatinib（Loxo-）是一款新型的高选择性小分子RET抑制剂，对于RET融合蛋白具有良好的抑制作用，并且该药物可通过血脑屏障，在晚期NSCLC患者中具有较好的疗效。
年5月8日，FDA加速批准了selpercatinib（LOXO-;Retevmo）用于治疗RET基因变异的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这正是基于1/2期LIBRETTO-期试验的结果。
LIBRETTO-研究：selpercatinib推动RET重排晚期NSCLC迈向靶向治疗新时代该研究共纳入例经治的RET融合基因阳性的晚期NSCLC患者（其中49例患者入组I期剂量爬坡，56例患者入组II期队列扩展），此外有39例初治的NSCLC患者。
在I期研究中，selpercatinib剂量范围从20mg每日一次至mg每天两次；在队列扩展或II期临床研究中，接受推荐剂量selpercatinibmg每日两次进行治疗，主要的研究终点指标为客观缓解率（ORR），次要终点指标包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）及安全性。
研究结果显示：
①经治的NSCLC患者，selpercatinib治疗带来的ORR可达64%，其中完全缓解率（CR）为2%，部分缓解率（PR）为62%，此外无论患者既往接受过的治疗线数、是否接受免疫治疗或靶向治疗，均可从selpercatinib治疗中获益。
②中位随访13.9月发现，selpercatinib治疗带来的中位DOR为17.5月，独立评估的中位PFS为16.5月（详见下图2），研究者评估的中位PFS则为18.4月。
③既往经治的患者中，有38例患者基线存在脑转移，11例患者脑转移病灶为可评估病灶，客观缓解率（ORR）达91%，其中3例患者达CR，中位中枢神经系统反应持续时间为10.1个月。
④在39例初治患者中，独立评估的ORR为85%，研究者评估的ORR为90%，患者中位持续时间及PFS尚未达到。图2：selpercatinib能显著改善RET融合基因阳性的晚期NSCLC患者的PFSARROW研究：Gavreto（pralsetinib）改善RET融合基因阳性NSCLC患者治疗在ARROW研究1/II期中，纳入例RET融合基因阳性的晚期NSCLC患者，接受pralsetinibmg每日一次口服治疗，其结果显示：
①在87例既往接受过含铂化疗的RET融合基因阳性的NSCLC患者中，接受pralsetinib治疗的患者的总缓解率（ORR）为57%，其中完全缓解率（CR）为5.7%。
②在27例不适合接受含铂化疗的RET融合基因阳性初治患者中，ORR为70%，完全缓解率为11%，中位DOR为9个月。03ALK突变晚期非小细胞肺癌间变性淋巴瘤激酶（ALK）是非小细胞肺癌（NSCLC）重要的致癌驱动基因之一，约有5%-7%NSCLC患者存在ALK突变。由于这一突变多见于年轻、不吸烟或轻度吸烟的肺腺癌患者，故应用靶向药物之后较其它基因突变更加容易获得5年生存，ALK融合突变又被称为“钻石突变”。
基于良好的临床研究结果，恩沙替尼于年11月份正式获批上市，成为中国第一个用于治疗ALK突变晚期非小细胞肺癌的国产1类新药。
恩沙替尼：新一代ALK抑制剂，为ALK阳性的NSCLC患者带来新选择年10月，在TheLancetRespiratoryMedicine杂志上发表一项关于研究。随后更新的数据显示：
恩沙替尼治疗克唑替尼耐药患者的整体ORR为52.6%，疾病控制率为87.8%，中位PFS为9.6个月（后来进一步更新为11.2个月），颅内ORR为71.4%，颅内疾病控制率为95.2%。研究证明，恩沙替尼在疗效上与同类进口药相比更有优势，特别是在颅内转移的患者中有更高的应答率，并具有良好可控的安全性。图3：国产ALK抑制剂恩沙替尼在ALK阳性NSCLC患者中疗效颇佳04转移性去势抵抗性前列腺癌前列腺癌是男性发病率最高的恶性肿瘤之一，而我国大多数前列腺癌患者在初诊时就已经出现转移。在晚期转移性前列腺癌患者治疗过程中，几乎所有患者都会进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），临床治疗更为困难，预后也较差，因此CRPC成为临床研究的热点之一。Rucaparib是一类口服、小分子多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂，可靶向抑制PARP1/2/3。鲁卡帕利可利用DNA修复途径的缺陷，优先杀死癌细胞，这种作用模式使该药治疗存在DNA修复缺陷的广泛类型肿瘤的潜力。
TRITON2研究：PARP抑制剂rucaparib在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中显示出抗肿瘤活性TRITON2是一项多中心、单臂临床研究，共纳入例经雄激素受体导向疗法和紫杉烷类化学疗法治疗的BRCA突变（生殖细胞和/或体细胞）mCRPC患者，均接受Rucaparibmg（2次/天），该研究评估了62例患者的疗效，结果显示：①客观缓解率（ORR）可达43.5%，前列腺特异性抗原（PSA）反应率为54.8%。②在生存期方面，Rucaparib能使mCRPC患者的中位无进展生存（PFS）达到9个月（详见下图），预估的1年OS达到了73%。
图4：Rucaparib在BCRA突变的mCRPC患者中显示出明确的抗肿瘤活性
Part2：
新方案进展篇
01恶性胸膜间皮瘤恶性胸膜间皮瘤是一类罕见的、高度侵袭性的恶性肿瘤，其发病与石棉暴露高度相关。大多数患者因诊断延误，在症状初现时已是晚期或发生转移。恶性胸膜间皮瘤的预后一般较差，既往未经治疗的晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤患者的中位生存期不足1年，五年生存率约为10%。CheckMate-研究：纳武利尤单抗+伊匹木单抗（O+Y）可显著改善恶性胸膜间皮瘤患者生存CheckMate-是一项开放标签、随机、III期临床研究，最终纳入例患者，以1:1比例分别接受nivolumab+ipilimumab组（n=）或化疗组（n=），旨在评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于既往未经治疗的恶性胸膜间皮瘤（MPM）的治疗效果。该研究中期分析显示：中位随访29.7月后，nivolumab+ipilimumab组患者的中位OS为18.1个月，明显优于化疗组的14.1个月（见下图5），HR=0·74（96.6%CI：0.60~0.91];p=0.）；2年OS分别为41%vs27%。图5：O+Y双免疫方案在恶性胸膜间皮瘤的一线治疗中生存获益显著
CheckMate-和CheckMate-9LA研究：纳武利尤单抗+伊匹木单抗（O+Y）一线治疗晚期非小细胞肺癌效果显著在年ASCO会议上，摘要和分别更新了CheckMate-和CheckMate-9LA研究的随访研究结果。其中，CheckMate-研究以3年的随访数据再次证实了O+Y双免治疗在EGFR/ALK阴性的晚期非小细胞肺癌一线的强势疗效地位，且不受PD-L1表达影响，甚至在PD-L1表达阴性组获益度更大。而CheckMate-9LA研究更加兼顾了各类治疗方法的优势。提出了2周期短化疗联合双免的全新治疗模式，这种短期强化治疗，弥补了免疫的部分短板，比如早期起效稍慢（CheckMate-早期生存交叉）和免疫部分特性bug（肿瘤负荷较大，超进展等问题）。02早期三阴乳腺癌三阴性乳腺癌（TNBC）是指ER、PR和HER2均为阴性的乳腺癌，约占所有乳腺癌的15%，具有内脏转移转移风险高、对乳腺癌的标准治疗反应差、预后不佳的生物学特性。目前针对三阴性乳腺癌的治疗无论是化疗还是靶向治疗，均缺乏能够改变临床治疗策略的循证医学证据。
IMpassion研究：阿替利珠单抗联合化疗可用于早期三阴乳腺癌的新辅助治疗IMpassion是一项多中心，随机，双盲的III期临床研究，旨在评估阿替利珠单抗联合化疗在早期TNBC新辅助治疗中的疗效和安全性。该研究共入组例患者，1：1随机接受阿替利珠单抗+化疗或安慰剂+化疗。主要研究终点是在意向治疗（ITT）人群和PD-L1阳性人群中评估pCR，次要终点包括总生存期（OS）等。结果显示，与对照组相比，无论PD-L1状态如何（见下图6），阿替利珠单抗联合化疗组在病理学完全缓解(pCR)方面明显优于对照组，达到了主要终点。图6：A组为全部随机人群及PD-L1阳性患者，B组为PD-L1阳性者，C组为PD-L1阴性者Part3：
治疗新突破篇
01EGFR-TKI辅助治疗晚期肺癌EGFR-TKI是EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的标准治疗方案，既往研究亦提示EGFR-TKI在完全切除的早期NSCLC患者中也有其用武之地。而年ASCO和ESMO上公布的第三代EGFR-TKI奥希替尼辅助治疗既往接受过辅助化疗的完全切除的IB-IIIA期NSCLC患者的III期临床研究（ADAURA研究）也呼应了上述研究。
ADAURA研究：奥希替尼在晚期NSCLC辅助治疗中疗效良好该研究纳入例晚期NSCLC患者，随机接受奥希替尼组（n=）和安慰剂组（n=）治疗，结果显示：①在ITT人群中，无论既往是否使用辅助化疗，后续继续使用辅助奥希替尼均有显著的DFS获益。其中，既往使用过辅助化疗后继续使用奥希替尼或安慰剂辅助治疗患者的中位DFS分别为未达到和22.1个月（HR=0.16）；既往未使用过辅助化疗而直接使用辅助奥希替尼或安慰剂患者的中位DFS分别为未达到和33.1个月（HR=0.23），见下图7。②在IB期、II期和IIIA期患者中均观察到：无论既往是否使用辅助化疗，继续使用辅助奥希替尼均有显著的DFS获益。图7：三代EGFR-TKI奥希替尼在晚期肺癌辅助治疗中疗效良好
02国产靶向药在肝癌领域再获成功原发性肝癌（HCC）为严重威胁我国人民生命健康的恶性肿瘤之一，全球范围内的肝癌发病率居所有恶性肿瘤的第五位，死亡率居第三位。肝癌治疗难度极大，自从年索拉非尼获批为一线治疗靶向药物，之后的十年中再无任一款药物获批适应肝癌患者治疗。
即使近年来全球研究者们开展了多项关于肝癌一线、二线药物治疗的临床研究，但多以失败告终。
多纳非尼是是一类国产的口服、多靶点多激酶抑制剂类小分子抗肿瘤药物，可同时抑制VEGFR、PDGFR等多种受体酪氨酸激酶的活性，也可直接抑制各种Raf激酶，并抑制下游的Raf/MEK/ERK信号传导通路，抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管的形成，发挥双重抑制、多靶点阻断的抗肿瘤作用。
ZGDH3研究：国产靶向新药多纳非尼在晚期肝癌中取得疗效进展该研究共纳入例受试者，是迄今为止一线治疗晚期肝癌入组中国患者最多的大型多中心的III期临床研究。该研究釆用非劣效转优效的设计，主要研究终点为总生存期（OS），次要终点包括客观缓解率、疾病控制率和无进展生存期等。结果显示：在未接受过系统治疗的不可手术或转移性晚期肝细胞癌患者中，多纳非尼治疗组的中位总生存期（mOS）显著优于对照药物索拉非尼治疗组，达到统计学上差异显著性且具有临床意义的延长。多纳非尼组在3级及以上不良事件发生率、与药物相关的导致停药或减量的不良事件发生率等方面显示出更优的安全性。小结在过去的年，即便新冠肺炎突如其来成为“世界焦点”，但在肿瘤研究领域仍不乏亮点与进展，尤其表现为靶向新药的不断涌现，而双免疫方案的探索也陆续取得成果，基于临床研究的结果，新型联合方案在肿瘤治疗中的应用也开始兴起。
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年医保目录更新，靶向药发生的这些变化你都知道吗？
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