白癜风山东哪家医院好 http://pf.39.net/bdfyy/bjzkbdfyy/150726/4663696.html 日前，我们收到投稿，南开大学教授潘雷霆以一万字篇幅论述了新冠肺炎发生与治疗，我们通过三期连载，今天推送第二期——新冠肺炎的治疗。 5.新冠肺炎的治疗 根据新冠肺炎发生过程，治疗手段按照病程发展而不同。 1.早期防御，如每天注射干扰素，增强免疫力，把入侵的病毒扼杀在萌芽状态。只有感染病毒到一定数量才会发病，这个数量跟免疫力也有关系，相对的。正常情况不会大剂量感染病毒，所以适当提高免疫力，可以把原本可以致病的病毒直接扼杀。 2.病程开始，直接靶向ACE2药物，如“ACE2抑制剂”和“化学修饰ACE2改变其结构的药物”（通俗讲就是改变ACE2长相，病毒就不识别了，无法借助它侵入），这样都可以阻止病毒结合ACE2进入细胞。 3.病程中期，病毒进入细胞后，可以使用靶向病毒复制过程药物，如蛋白酶抑制剂克力芝，RNA聚合酶抑制剂瑞德西韦Remdesivir。 5.1靶向ACE2和ACE治疗 新冠病毒是依靠ACE2进入细胞，所以最简单直接方法就是使用ACE2的抑制剂。但由于ACE2同时是急性肺损伤保护分子，ACE2抑制剂会造成ACE2活性下降，加速肺损伤。而且新冠病毒侵入人体多器官之后，会下调ACE2的表达，导致RAS系统失调，血压升高，启动人体多器官的自我损伤模式。因此，ACE2是一把双刃剑，既是新冠病毒的引路人角色（新冠病毒靠ACE2进入细胞，然后又下调ACE2，忘恩负义），又是肺部结构的保护者，处理起来非常麻烦。因此逻辑上不能只使用ACE2的抑制剂来治病，必须辅助其他药物缓解ACE2降低导致的心肺损伤。 方法2：反向思维，由于ACE2是心肺保护分子，那使用ACE2激动剂（如小分子药物Diminazeneaceturate，DIZE）可以缓解甚至逆转患者的肺损伤，不过这个同时又会增加新冠病毒的感染机率，需慎重考虑。 方法3：既然ACE2被病毒下调了，直接抑制ACE也可。ACE通路抑制剂如血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂ARB，钙离子通道拮抗剂CBB，这些药可以降血压来缓解中晚期患者的多器官衰竭。因此使用ACE抑制剂对于感染新冠病毒的高血压患者、心血管病患者极为重要。 考虑到新冠病毒可下调ACE2蛋白水平造成心肺损伤的分子机制，且ACE2抑制剂可能不能阻止病毒的融合进入细胞，所以应首先考虑使用ACE抑制剂（ARB，CBB）来逆转或者补偿这个过程，而不是直接只用ACE2抑制剂。 5.2靶向刺突糖蛋白 非中和性抗体是针对病毒包膜蛋白或者膜蛋白的抗体，其与病毒表面的相应蛋白结合后，不影响spike蛋白介导病毒进入肺上皮细胞，但是却可以介导机体免疫细胞—巨噬细胞对病毒的吞噬。这是由于巨噬细胞表面有特定的蛋白质（称为Fc受体），能够识别抗体的恒定区。这样抗体，通过其可变区与病毒结合，通过其恒定区与吞噬细胞结合，从而大大促进了巨噬细胞对病毒颗粒的吞噬。病毒被吞入后，被包裹在内吞体的囊泡里面，随后内吞体离开细胞表面向细胞中心移动，在此过程中与溶酶体的囊泡融合，而溶酶体内含有各种各样的水解酶，能够水解病毒，从而消灭了病毒。需要指出的是病毒也在进化，在利用一切手段逃过吞噬杀伤，如病毒可借助酸化而脱去最外层的包膜，裸露出病毒核酸，并顺势将核酸从内吞体中转运至细胞质中，在细胞质中病毒核酸可以进行复制，形成新的病毒颗粒并被释放至细胞外。这样，病毒借助此类非中和性抗体，将免疫细胞转变为病毒的宿主，化敌为友了，逃逸免疫杀伤。不过病毒在巨噬细胞的胞内扩增可能还不是最糟糕的事情，更坏的是，病毒有可能通过巨噬细胞，促进炎症风暴。在病毒感染的早期阶段，巨噬细胞各方面功能完好，吞噬抗体介导的病毒，更多的是在溶酶体中将其水解，即便有部分病毒逃逸至胞浆，巨噬细胞启动的干扰素信号通路，也能够有效抑制病毒的复制和扩增。后期，巨噬细胞不仅感受病毒的信号，而且感受各种细胞因子的信号，巨噬细胞的功能出现变化，病毒则利用可乘之机，逃避溶酶体杀伤，在巨噬细胞内大量扩增，而大量扩增的病毒反过来强烈激活巨噬细胞，进而释放超量的促炎因子，造成对肺组织的损伤。 总的来说，中和抗体是通过阻止新冠病毒进入肺上皮细胞而发挥保护作用，是抗体杀毒的主要力量。非中和抗体主要是介导病毒进入巨噬细胞，在早期阶段发挥抗病毒作用，但在中后期可能主要是导致肺部免疫损伤。 下面分别介绍目前推荐的各类药，辩证思考一下疗效。不过药的疗效一定要看浓度，有句话“离开剂量谈毒性都是耍流氓”，同样“离开剂量谈疗效也是耍流氓”。而且这个剂量是在体使用剂量，不是体外细胞实验剂量。任何药都是有毒性的，若剂量够大在体外可以很容易把病毒杀死了，体外实验不代表人体试验有效。不夸张的说99%以上的在细胞上有用的药，在临床上是失败的。半数有效浓度（EC50）是药物安全性指标，EC50越低，说明药物的活性越高。若是几十个微摩尔量级的细胞作用剂量可能不太适合临床，体内很难达到这个浓度。 5.3.1甘草酸 甘草是从古代至今应用很广的中药，主要成份是甘草酸和甘草次酸。甘草酸是较广泛应用于缓解肝脏炎症的药物。目前，武汉大学药学院丁虹教授推荐“甘草酸二铵+曲克芦丁+VC”的治疗方案对抗免疫风暴，减低新冠病毒对肺、心肌的损伤。知乎博主“杀生丸”调研发现，年一篇综述文献说体外实验发现甘草酸是可以抑制SARS病毒，但EC50高达uM。他这个浓度应该也足以抑制新冠病毒，但uM的甘草酸在杀死冠状病毒之前应该会先把病人毒死了，所以应该没有实际应用意义。从报道上，丁虹教授的疗法本质可能不是抑制病毒，更是只对付肺炎后期导致的免疫风暴，可能出发点不同。具体疗效，拭目以待。 5.3.2双黄连 5.4.1奥司他韦Oseltamivir 它靶点是分布于流感病毒表面的神经氨酸酶，可抑制神经氨酸酶的作用，可以抑制成熟的流感病毒脱离宿主细胞，抑制流感病毒在人体内的传播以起到治疗流行性感冒的作用。流感病毒是一种表面上长满小刺和小伞的球体，小刺上面有一种蛋白叫血凝素，小伞上面有一种蛋白叫神经氨酸酶。呼吸道上皮细胞通过细胞膜上的唾液酸抓住血凝素，使其进入细胞内，然后再通过唾液酸把子代病毒封锁在细胞内，阻止其继续扩散。流感病毒为了逃出细胞，必须动用另一个蛋白即神经氨酸酶，用神经氨酸酶去除解唾液酸。因此，抑制神经氨酸酶的活性可以阻止病毒颗粒的释放，切断病毒的扩散链。奥司他韦的主要作用就是废掉流感病毒的一只手神经氨酸酶，阻止流感病毒的扩散。新冠病毒根本就没有神经氨酸酶，这药不对症，估计效果有限。 5.4.2阿比朵尔Arbidol 阿比朵尔是由前苏联药物化学研究中心研制开发，主要适应症是A类、B类流感病毒引起的流行性感冒。科学研究表明阿比朵儿在体外实验中可抑制多种病毒如寨卡病毒（十几个微摩尔浓度），埃博拉病毒（IC50=2.7uM）。李兰娟院士团队在体外细胞实验中显示阿比朵尔在10~30微摩尔浓度下，与药物未处理的对照组比较，能有效抑制冠状病毒达到60倍，并且显著抑制病毒对细胞的病变效应。“知识分子”网站报道，按照10~30微摩尔浓度细胞作用剂量推算一个人可能需要上万片药才行，那样很可能副作用大于正作用。 美国加州Scirpps研究所的病毒结构生物学家、美国科学院院士IanA.Wilson在年发表一篇PNAS文章阐述了阿比朵儿治疗流感的分子机制：阿比朵尔作用于流感病毒表面的HA蛋白（血凝素），阻止病毒和细胞融合。问题来了，新冠病毒根本就没有流感病毒的HA蛋白，其是通过Spike蛋白识别细胞膜ACE2和细胞膜发生融合的。所以从作用机制上阿比朵尔不对症。 目前临床使用发现阿比朵尔治疗新冠肺炎有一定效果，可能还有其他机制，需要探索和验证。 5.4.3克力芝（洛匹那韦利托那韦片） 克力芝是HIV病毒蛋白酶抑制剂，主要用于艾滋病治疗。HIV等逆转录病毒基因编码的前体蛋白需要在HIV蛋白酶（天冬氨酸蛋白酶）作用下裂解为功能性结构蛋白才能装配成完整病毒颗粒。抑制HIV蛋白酶的活性，子代病毒仍会产生，但是不成熟的，没有传染性的。很多文献表明克力芝对SARS，MERS两个冠状病毒有效，所以推测它对新冠病毒同样有效，尽量早期使用。 2月17日全国新型冠状病毒感染肺炎医疗救治专家组成员、医院感染病科主任胡必杰被采访时说使用克力芝后有些患者会出现腹泻等副作用，阶段性总结显示，其对抗病毒的临床效果不明显，目前已经不再推荐使用。 知乎博主“杀生丸”一直坚持克力芝是个很好的药物，之所以现在国内临床效果不好，很有可能是用药时间不对，因为根据韩国之前MERS治疗的经验一定要早期使用，越早越好。 医院院长张定宇最近接受采访说，从临床治疗效果来看，目前认为克力芝是非常有前途的对抗新冠肺炎的药物，但是确实存在腹泻等胃肠道反应（艾滋病患者服用此药却没有那么严重的反应，值得思考），同时要考虑跟其他药物作用关系如β阻滞剂。此外追踪发现使用克力芝的艾滋病病人新冠肺炎发生率明显低于普通市民。 从药理上看，这个药确实越早使用越好，把病毒控制在增值期，等病毒大量繁殖导致严重肺部炎症，此时用这个药已经没有意义了。但是早期病症不严重，这个药物又有副作用，所以从医生到患者都会不愿意使用。因此，这个时候需要病人和医生的魄力和决断力了，用晚了没意义，用早了看不出疗效还有副作用。其实仔细琢磨，选择并不难，“要命”还是“要舒服”不言自明。 5.4.4瑞德西韦Remdesivir 瑞德西韦是核苷类似物，属于RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）抑制剂。RNA聚合酶催化RNA的合成，该药物可通过抑制病毒核酸的合成，而-nCoV正是一种RNA病毒，推测对新冠肺炎有效，建议早期使用，及时阻止病毒大量产生。其是在研药物，尚未在任何国家获得批准上市，最早是为了治疗埃博拉。 医院临床治疗最新数据显示瑞德西韦效果比较明显，能够阻止重症病人滑向危重症。 5.5.1氯喹Chloroquine 上世纪40年代用来治疗疟疾，后来发现该药具有免疫抑制作用和抗炎作用，治疗风湿关节炎有一定效果。因此推测氯喹第一治疗机理是可缓解新冠病毒病人体内的自身过度免疫反应。 知乎博主“杀伤丸”指出柳叶刀传染病学杂志曾经发表了一篇使用氯喹作为抗病毒药物的评论文章，文章提到氯喹和羟氯喹都已经进入抗病毒的临床实验，氯喹和羟氯喹的抗病毒效果看来跟剂量有关。文章里面讨论到氯喹到底是怎样抗病毒的。病毒进入人体细胞都需要通过特定的受体蛋白，而这受体蛋白是需要经过人体细胞的糖基化修饰的，氯喹的分子正好可以进入人体细胞内一个糖基化修饰酶的催化位点，抑制这个酶的功能。如果ACE2的糖基化修饰出现异常，将会影响病毒Spike蛋白和ACE2蛋白的结合，从而阻断病毒进入人体细胞。实验证明10uM的氯喹可以显著改变ACE2蛋白的糖基化修饰，而1uM的氯喹不可以。这就提示了为什么低剂量的氯喹/羟氯喹抗病毒无效，而高剂量的氯喹/羟氯喹抗病毒有效的原因，因为只有高剂量的氯喹/羟氯喹才能改变ACE2蛋白的糖基化修饰，阻断病毒进入人体细胞。所以影响ACE2糖基化修饰是氯喹治疗新冠肺炎可能的第二个机理。这个对剂量要求较高，具体治疗还需要经过临床实验的验证。 “杀伤丸”综合文献还提出氯喹/羟氯喹可通过改变细胞膜表面的pH值而抑制病毒和细胞膜发生融合，抑制细胞的胞吞作用形成内吞体，还有抑制细胞内的一系列膜融合过程来抑制病毒在细胞内的成熟过程和释放。提出氯喹第三个治疗机理是直接抗病毒融合释放。这个剂量要求不高，可能是氯喹最主要治疗机理。 可喜的是，2月17日科技部生物中心副主任孙燕荣在国务院联防联控机制新闻发布会上表示，专家组经过认真细致的研讨，一致认为磷酸氯喹是一个上市多年的老药，用于广泛人群治疗的安全性是可控的，基于前期所开展的临床研究结果，可以明确磷酸氯喹治疗新冠肺炎具有疗效。 对于用磷酸氯喹和羟氯喹目前还有不同看法，这两个药物的剂量和药效有差别，具体看临床效果。 5.5.2大剂量维生素C 5.5.3细胞因子拮抗 新冠肺炎进展到了免疫风暴进而导致ARDS，都是属于抢救性治疗了。此时阿比朵儿，甚至克力芝、瑞德西韦都没有什么效果。细胞因子中的两个重要的介导因素就是白介素6和肿瘤坏死因子，可通过抑制白介素6和肿瘤坏死因子来逆转ARDS的进程。知乎博主“杀伤丸”建议白介素6受体抗体“妥珠单抗”和肿瘤坏死因子抗体“阿达木单抗”可拮抗免疫风暴。最近新闻报道显示中国科大魏海明教授团队与徐晓玲主任医师团队合作，提出“妥珠单抗+常规治疗”的新治疗方案以阻断新冠肺炎炎症风暴，第一阶段取得了不错的疗效，期待后续疗效。 5.5.4糖皮质激素 用不用糖皮质激素还是要辩证的看，真的要是发生重症SARS，手边又没有体外呼吸支持系统，肺的呼吸功能丧失，病人可能很快多器官衰竭死亡。那此时可能还是需要用点激素的，续命要紧。 UltravioletBloodIrradiationandOxygenationTherapy （这个属于夹带私货）
