辽宁白癜风医院 http://baidianfeng.39.net/a_zhiliao/160103/4753196.html年1月7日，细胞应激生物学国家重点实验室、天然产物源靶向药物国家地方联合工程实验室、厦门大学生命科学学院邓贤明教授课题组在《NatureCommunications》上合作发表题为“Modulationofbraincation-Cl?cotransportviatheSPAKkinaseinhibitorZT-1a”的研究论文，首次报道了靶向未靶激酶SPAK的小分子抑制剂可有效改善缺血性中风后的神经功能，并能够改善脑出血后脑水肿和恢复脑水稳态。缺血性中风通常是由大脑中的血块引起的，并可能在几分钟内导致脑死亡。中风后，细胞体积水平受损可导致大脑肿胀，这是颅骨切除术或脑脊液分流等高侵入性手术所引起的严重且难以治疗的并发症。另外，新生儿颅内出血是新生儿常见的严重疾病，脑室内出血常常导致出血后脑积水。目前，出血后脑积水的主要治疗方法为脑脊液分流术，但术后堵管和感染等并发症发生率较高。因此，临床上迫切需要寻找靶向药物干预策略，以期实现调节脑盐和水的稳态。针对上述难题，邓贤明教授教授课题组与英国埃克赛特大学医学院张金伟博士、耶鲁大学医学院神经外科医生KristopherKahle博士、匹兹堡大学医学中心神经内科学研究室孙丹丹教授组成联合研究团队对与脑盐和水稳态调节密切相关的阳离子-氯化物共转运蛋白（CCC）亚家族的蛋白质展开研究。在这项研究中，他们先是发现KCCs的抑制性磷酸化，如同NKCC1的磷酸化一样，在缺血性中风小鼠模型和出血后脑积水大鼠模型具有很显著的反馈作用，并受WNK-SPAK信号通路调控。接着开发了针对上述WNK-SPAK-CCC途径的化合物，ZT-1a，能有效和选择性地抑制SPAK激酶活性，发挥双重CCC调节功能（NKCC1抑制剂/KCC活化剂）。在缺血性中风小鼠模型中，给予ZT-1a可以减轻缺血性中风引起的脑梗塞和水肿并改善神经功能。同时，在出血后脑积水大鼠模型中，给予ZT-1a可通过减少SPAK介导的脉络丛中NKCC1和KCC4的磷酸化来使出血性头颅的CSF分泌正常化。因此，该化合物作为一种有效的激酶-共转运蛋白调节剂，可望用于治疗因颅脑外伤、缺血性中风、一氧化碳中毒或心脏骤停等损伤而导致的缺氧性脑损伤，或应用于恢复脑水稳态并改善神经功能，为发展针对中风患者或出血后脑积水患者的靶向治疗药物奠定基础。这一工作开启了未靶激酶在离子稳态相关的神经系统疾病治疗领域应用的探索。邓贤明教授研究团队长期从事靶向蛋白激酶的小分子药物研究，尤其注重发展针对“未靶激酶（UntargetedKinase）”的小分子抑制剂,并将其用于靶标的验证工作。张金伟博士团队主要
