白癜风北京专科医院 http://m.39.net/pf/bdfyy/bdfzj/ 异动症的治疗 男，59岁，PD病史6年 服用卡比多巴/左旋多巴25/即释片，1.5片qid，夜间服卡比多巴/左旋多巴50/缓释片，2年前因临近中午和晚上出现震颤，加恩他卡朋mg，qid（随白天的卡比多巴/左旋多巴一起服）。现感药效减退 他上班时感到有些紧张，开会时头部活动较多。他妻子也说他谈话和看电视时头部不自主运动。 检查时发现，患者在服卡比多巴/左旋多巴2小时后，谈话时有颈部和右臂的舞蹈样运动。手指扣动略缓慢，站立、行走、平衡都没问题。 处理：左旋多巴减量为1片，q4h，一天6次。治疗有效。6个月后，有出现颈部异动，加用金刚烷胺mg，bid，有些效果。 因为现在临床上左旋多巴的剂量尽可能的低一些，严重的异动症已不常见。 治疗左旋多巴诱导的异动症，取决于病人的感受以及伴随的关期。许多PD病人宁可要异动，也不愿忍受关期的症状。常是家人报告的异动，较轻的异动病人自己常注意不到。病人在未治疗时，看到其他PD病人，或看过视频，害怕早期出现异动，进而产生“左旋多巴恐惧症”，避免使用左旋多巴作为起始用药，导致明显的运动迟缓和功能不佳 当异动明显，影响到肢体及躯干，占一天中的较长时间，影响生活质量，引起病人跌倒，滑下椅子，降低ADL评分。有些病人，异动引起的尴尬是其最大的困扰。 严重的异动，诸药无效，最好的长期治疗是DBS，靶点为丘脑底核（STN）或苍白球内侧部（GPi） 识别异动的特征，与左旋多巴服药的时间关系 剂峰异动：服药后1-2小时后，处于药物峰浓度刺激，典型的舞蹈样运动，影响颈部、面部、肢体，常混合肌张力障碍和投掷症，较少见的剂峰异动出现肌阵挛、呼吸肌运动障碍伴呼吸困难，眼球运动障碍（缓慢而平滑的“来-去”运动、向上凝视--就如动眼危象样）。也称作高剂量异动，减少左旋多巴剂量可以改善。本病例有典型的剂峰颈部舞蹈。 剂峰异动治疗，减少多巴胺浓度，首先减少附加的药物，COMTI恩他卡朋增加左旋多巴的作用时间，也增加其峰值浓度。故可减少或停用恩他卡朋；减少每剂的左旋多巴剂量也可以。但这种浓度下降会引起剂末症状加重。MAO-B抑制剂也能增加或诱发剂峰异动，可以停用--但有增加关期时间的风险。 另一个办法就是改变左旋多巴的用药时间，少量多次法--让多巴胺浓度平稳。1片（25/mg左旋多巴）3-4小时一次，减少剂峰异动，维持有效的开期。在合适的时间间隔，给足够的左旋多巴，能逆转PD的运动症状，又不产生剂峰异动，使二者处于平衡状态，称为高质量的开期 如果上述药物调整无效，需要加用金刚烷胺，为非选择性N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，谷氨酸神经传递增多，特别是经NMDA受体的，似乎是引起左旋多巴诱发的异动症（LID）的关键因子。NMDA受体是突触可塑性和继发性纹状体环路改变的关键。LID的神经元机制和突触可塑性过程有关，当病人一旦出现LID，就不可能完全可逆了。金刚烷胺剂量mg/日，早上服，增加到2-4次/日（mg最多）。可以溶解到液体中，配出50mg的量，用以滴定剂量。避免夜间给药，容易出现失眠、幻觉/意识混乱。其他的副作用，肢体网状青斑、外周水肿。也有一些抗胆碱能作用--引起口干、加重便秘。肾功能减退病人可以出现肌阵挛；角膜病变。使用时间久后，药效减退。长效制剂在临床研究中，旨在减少夜间副作用。 其他治疗异动症的药物，在研究中，不如有效，以及副作用问题。用选择性更好的谷氨酸受体为目标（副作用小），特别是代谢型mGluR5亚型，在研究中。其拮抗剂，可以减少LID。血清素也是和PD相关的另一个单胺类神经递质，在伴异动的PD患者中，相较多巴胺能末梢，血清素能末梢相对保留。临床前期研究显示，5-HT1A激动剂可以减少LID。还有其他非多巴胺能治疗目标在研究中。 一种少见的异动症发生在多巴胺浓度低的时候，叫做“低剂量异动症”，这种LID可以发生在刚服药15-20分钟时，以及剂末时，故称为双相异动，常表现为腿或足的肌张力障碍，伴肢体不正常的姿势，不正常的步态，它的另一个称呼是“肌张力障碍-改善-肌张力障碍”（D-I-D）。肌张力障碍类型的异动可以发生在整个关期，如早晨醒来时，称为关期肌张力障碍，常影响下肢，引起脚和足趾固定姿势的挛缩，疼痛，极度不舒服。（见图4.1） 在更晚期的病人，混合的异动症可出现，倾向于一种刻板的特征，影响身体的一部分，大多在PD症状重的一侧。 治疗低多巴剂量异动，需要增加多巴胺浓度。关期肌张力障碍和双相异动对关期治疗有效。多巴胺受体激动剂对D-I-D型异动常很有效，但需注意，可能恶化剂峰异动。临床上，D-I-D型异动常需要双侧STN的DBS。PD的局灶性肌张力障碍，足/趾，局部肉毒素注射有效。抗胆碱能药治疗肌张力障碍耐受性差（需要剂量大），而且能恶化舞蹈。 左旋多巴治疗后，PD病人每年约10%发生异动症。主要危险因素 高的单次左旋多巴剂量，引起不正常的脉冲式多巴胺受体刺激 单次剂量大 受体激动剂理论上可以降低左旋多巴剂量，预防不正常的脉冲刺激，但副作用多，效果弱于左旋多巴。 在晚期病人，空肠输注左旋多巴/卡比多巴凝胶可提供持续的多巴胺刺激。 明智的使用左旋多巴，保持单次低剂量，维持良好的PD控制，教育病人不需要太重视轻度的异动。 长期严重的PD，出现黑质纹状体多巴胺缺乏，导致左旋多巴药代动力学改变 严重的多巴胺缺乏，异动症在PD症状最明显的一侧肢体更明显 药代动力学改变，严重的黑质纹状体末梢缺失--突触间多巴胺浓度极大的波动--恶化不正常的多巴胺受体刺激，导致LID。震颤为主的PD不容易发生LID。 可能存在遗传倾向 一些基因亚型--易于发生LID 年轻发病的PD--parkin，PINK1，DJ-1基因突变 更易早期发生LID 短期使用左旋多巴后 其他有早期发生LID风险的基因突变 多巴胺受体基因变异 DRD2 DRD3 多巴胺转运体 鸦片受体 BDNF基因Val66Met多态性 COMTA等位基因VaMet多态性 总之，治疗早期就要注意异动症的发生可能，一旦发生，要做到维持抗PD的较好运动控制水平，没有异动症的困扰。
