最近，两次收购或产品权益转让交易极大推高了大家对巨噬细胞靶点CD47的期望，其风头俨然赶超当年IDO的热劲。
首先是年3月3日，吉利德以总值49亿美元收购开发CD47抗体抑制剂的FortySeven。其核心资产为CD47的抗体magrolimab。接下来是年9月4日，艾伯维与天境生物达成高达近20亿美元的CD47抗体lemzoparlimab（也称为TJC4）权益转让协议。据介绍，lemzoparlimab是一种独特的CD47抗体，结合巨噬细胞的同时与红细胞的结合较少，旨在避免严重的贫血常见毒性。这是国内最大的新药权益转让给国外大药企的案例之一，显示国内创新药的一大进步。还是问3年前写巨噬细胞靶点时同样的问题，与“专业选手”T细胞相比，巨噬细胞这个“业余选手”真能搭建自己的抗肿瘤舞台吗？（图片来源：网络。版权归拥有者）
巨噬细胞的两面性
巨噬细胞根据功能分类，可笼统分为M1和M2两大类型(细分起来，可以超过20几类)。M1巨噬细胞主要参与炎症反应、识别、吞噬外来侵入物（包括变异肿瘤细胞）及清除体内细胞碎片。M2巨噬细胞主要参与免疫抑制及愈伤组织修复，同时也容易被癌细胞劫持，帮助癌细胞生长和转移。
巨噬细胞的极性取决于疾病发生的阶段、所涉及的组织、甚至宿主微生物的状态。体现在对肿瘤关系上，巨噬细胞也许就是早期杀伤肿瘤，晚期时经常辅助肿瘤生长或转移，是个典型的两面派。巨噬细胞靶点药物进展
大多数情况下，肿瘤相关巨噬细胞（TAM，tumorassociatedmacrophage）都是不是驱动致癌因素，而是“从犯”、“协犯”，所以更多时候靶向TAM是帮助它转性，从M2类型转化成M1类型，让巨噬细胞从助癌变成抑癌，从“不吃”变成“吃”癌细胞。靶向巨噬细胞的潜在靶点较多，临床上进展较快的主要靶点有：CD47（当下的火热）、CSF-1R(曾经的大热)、CD40、巨噬细胞微环境趋化因子等。Macrophage-targetingantitumourtreatmentapproaches
与3年前相比，靶向巨噬细胞的靶点CSF1R小分子激酶抑制剂也总算结了个果，这里也简单更新一下近期的进展。
CSF-1R靶向药物
CSF-1R曾经是靶向巨噬细胞研究最成熟、最热门的靶点之一。CSF-1R属于络氨酸受体激酶，仅限制在单核细胞系，如巨噬细胞表面表达，其主要配体CSF-1与之结合后可以促进巨噬细胞的快速生长、分化。在多种肿瘤，如乳腺癌、肝细胞癌等中发现，高CSF-1或CSF-1R表达水平与不良生存预后呈正相关。CSF-1/CSF-1R信号通路在一类罕见的腱鞘巨细胞瘤（TGCT，tenosynovialgiant-celltumor）是驱动致癌因素。这类细胞瘤主要发生在关节部位，主要是膝关节。发病人群较为年轻，平均年龄为35岁左右。目前主要治疗手段是手术，但复发率比较高，患者讫需新的治疗方案。TGCT致病机理主要是少量位于滑膜衬里的细胞由于配体CSF-1的染色体移位，造成其持续过量表达，从而吸引、招募过多的巨噬细胞，造成局部的组织增生。早前，这类疾病还划归于自身免疫疾病，叫色素沉着绒毛结节性滑膜炎（PVNS，pigmentedvillonodularsynovitis），也是有道理的。靶向CSF-1R的策略可以用大分子抗体靶向受体CSF-1R，或CSF-1配体，也可以设计小分子靶向激酶活性区域。曾经领先的CSF-1R抗体是Roche的emactuzumab（RG），小分子是Plexxikon的pexidartinib（PLX-）。罗氏的CSF-1R的抗体emactuzumab具有极高的活性。在TCGT的临床试验中也表现出积极的应答率86%（24/28）。其中两例患者达到完全缓解。进一步证明了CSF-1R信号通路的可靶向性。Emactuzumab的副作用主要包括面部水肿（眶周水肿)、乏力和瘙痒等。不幸的是年10年17日，罗氏决定终止emactuzumab的开发。尽管其单药疗效在TGCT非常积极，但患者人群太小。特别是罗氏在与PD-L1的组合疗法中没有看到理想的效果，认为与其核心资产发展方向不符，将其放上了货架待售。年8月13日，英国的CelleronTherapeutics收购了emactuzumab的所有全球开发权益。小分子CSF-1R的激酶抑制剂在TCGT患者人群同样表现出优异的临床数据。年8月2日，FDA批准了第一三共收购Plexxikon得到的pexidartinib用于伴有严重发病或功能受限且不宜通过手术改善的腱鞘巨细胞瘤成人患者。Pexidartinib是第一种批准用于TGCT患者的靶向疗法。治疗25周后，ORR为38％（这个远低于罗氏的抗体疗法，可能是受CSF-1的反馈抑制的影响，降低了pexidartinib的活性）。除了上面提到的TGCT，CSF-1R单用在其它诸多实体瘤的临床试验也在开展。目前得到的初步数据不是很积极，单用效果非常有限。CSF-1R的靶向潜力更多的应该是联合用药。但找到一个合适的搭档和适应症也面临严峻的挑战。诺华最近两年开展了多个联用临床试验，期待能够找到一些突破口。CD47靶向药物
CD47–SIRPα信号通路在调控巨噬细胞的吞噬过程中起关键作用。CD47和SIRPα均属于免疫球蛋白超家族的成员，分别在巨噬细胞和候选目标细胞中表达。在结合CD47后，SIRPα作为对接蛋白，结合SHP1和SHP2磷酸酶，从而抑制细胞内信号，并由此负调控吞噬作用。因此，CD47的生理作用表现为发布“不要吃我”（Don’teatme）的信号。在正常生理情况下，CD47蛋白存在于很多健康细胞的表面，通过和巨噬细胞表面的SIRPα(Signalregulatoryprotein-α)结合来告诉巨噬细胞不要去“吞吃”它们，从而保护健康细胞不被清除，有助于在生理条件下正常细胞的免疫耐受性。当细胞老化或病变时，细胞表面就会逐渐丧失CD47，巨噬细胞从而能够识别并处理掉衰老或病变细胞[12]。而很多肿瘤细胞劫持了这个保护机制，通过在细胞表面大量表达CD47，直接导致巨噬细胞不但同肿瘤细胞能够和平共存，而且还会通过促进肿瘤内血管增殖，抑制效应T细胞发挥作用，促进肿瘤细胞扩增和生长，完全把肿瘤细胞当成自身的愈伤组织来养，所以肿瘤也被称为“永不痊愈的损伤组织”。TargetingtheCD47-SIRPαpathwayincancer
靶向CD47–SIRPα通路的策略主要有两种，CD47的抗体或SIRPα–Fc重组蛋白或抗体。两种方法均得到临床前的疗效验证。目前多于10家公司正在开展靶向CD47-SIRPα信号通路的临床试验。临床前，且接近临床的资产可能超过20家。之前初步临床结果好像还不支持靶向CD47的单用疗效。CD47targetedagentsatmacrophageinclinicaltrials
直到年前，CD47的抗体的单药效果都非常有限，特别是对实体瘤效果更是非常微弱，零星。多个公司都已经放弃了其CD47的抗体资产，包括新基的CC-。靶向CD47的幸福时光也就在坚持中说来就来了。在去年底的ASH年会上，FortySeven开发的CD47抗体Magrolimab大放异彩，在一个与阿扎胞苷联用一线治疗AML患者的小型临床试验中，ORR达到64%；在一线高危MDS患者中产生92%的应答率。这个积极的临床结果直接导致在今年“风筝飞满天”的日子——3月3日，吉利德以总值49亿美元收购了FortySeven。Magrolimab的成功一方面可能选对了联用伙伴，即核酸类抗癌药阿扎胞苷。阿扎胞苷是DNA甲基转移酶抑制剂，也可归于表观遗传药物。同时，也可能选对了血癌这个适应症。同时，其给药也颇有创新，先用低剂量的CD47抗体清除衰老的红细胞，这些衰老的红细胞通常表达较低的CD47，相对容易清除，而新生和年轻的红细胞表达的CD47较高，这时产生的贫血毒性相对轻微，短暂。而高剂量常规用药前再用药物增加红细胞数量，可以减少贫血毒性。接下来在年5月25日，SurfaceOncology在ASCO上公布了其一期临床数据。总共招募了46个患者，45个为实体瘤（败笔，没有多招募血癌患者）。最常见的治疗相关不良事件是疲劳（43％）、头痛（35％）和发热（30％）。没有发现严重的贫血。没有部分或完全应答患者。说明单药靶向CD47，实体瘤可能不工作，抑或抗体活性不够。年11月9日，天境生物在癌症免疫治疗年会（SITC）上报告了其CD47单克隆抗体lemzoparlimab的1期临床试验数据（Abs#）。该1期临床设计是一个开放式、多中心、多剂量的研究，分为两个部分。第一部分包括单药剂量爬坡递增，然后是递增剂量范围内的两种单独的联合用药方案（第1b部分联用派姆单抗，第1c部分联用利妥昔单抗）。第二部分是联合疗法中的剂量扩展研究。单药剂量爬升共招募了20名患者，lemzoparlimab每周耐受剂量高达30mg/kg，无需启动预先给药策略。没有发现剂量限制毒性。Lemzoparlimab单药治疗实体瘤方面初现曙光，截止到年11月10日，已经初步观察到Lemzoparlimab的治疗响应，包括1例PR、3例SD。部分缓解（PR）的转移性黑色素瘤（肝转移）患者为74岁男性，此前经过6个月O药（Opdivo）单药和Opdivo+Yervoy的联合治疗。Lemzoparlimab治疗第3个周期的第一天患者病情出现缓解，目前患者处于持续缓解阶段。（图片来源：天境生物
