北京皮肤科医院好 https://m-mip.39.net/nk/mipso_4439528.html 摘要
目前的治疗不能充分控制脑出血，需要新的方法来改善其预后。在原发性损伤后，血肿周围区域的由活化的常驻小胶质细胞、星形胶质细胞和浸润的白细胞组成的促炎级联反应导致神经细胞死亡。脑出血中神经炎症的持久性为治疗提供了抑制不良后果的治疗窗。在脑出血的动物模型和早期临床试验中，几种药物已经减少了有害的神经炎症并且没有实质性地损害炎症的有益修复作用。潜在的策略包括在脑出血后用米诺环素、鞘氨醇-1-磷酸受体（SIPR）调节剂和他汀类药物控制过度的有害神经炎症。这些药物的快速启动，特别是在高全身剂量下，可能是抵消脑出血患者继发性损伤的关键，并提供了一种有前景的方法，有朝一日可以抵消脑出血的不良预后。 引言 脑出血占中风的15-20%，但死亡率高达50%，这是灾难性的。尽管微创清除血块的外科手术在临床上取得了进展，但由于原发性和继发性损伤的作用，脑出血的预后很差。原发性脑损伤包括最初出血和血肿扩大造成血液外渗引起机械性损伤，继发性损伤很快发生，是由兴奋毒性、水肿和释放铁离子的红细胞溶解引起。亚铁通过产生活性氧具有显著的神经毒性。重要的是，在血肿周围发生的炎症级联反应包括小胶质细胞和星形细胞的活化以及白细胞的浸润。这种主要发挥有害作用神经炎症，在动物模型中有详细描述，在几小时到几天甚至几周内演变，提供了一个可接受治疗干预的时间窗口。
本综述主要介绍了临床脑出血的炎症反应和减少其神经毒性后果的潜在疗法，为开展调节神经炎症以改善脑出血预后的新临床试验提供科学依据。 脑出血中的神经炎症 小胶质细胞和单核细胞来源的巨噬细胞
小胶质细胞活化的表现包括细胞因子和吞噬性受体的升高以及由分枝样变为阿米巴样的形态学改变。随着时间的推移，theactivatedmicroglia依据形态和浸润到到CNS的monocyte-derivedmacrophages的大多数标记物而变得不可区分，因此两者通常被称为microglia/macrophages.在一项对症状发作后存活1-12天的患者尸检的研究中，发病后第1天，组织中出现了呈中间分枝或阿米巴状形态的离子钙结合接头分子-1阳性即Iba-1(+)的小胶质细胞。Iba-1(+)细胞的密度在12天内增加，出现双核或三核外观的吞噬性microglia/macrophages. 小胶质细胞和巨噬细胞可以以多种状态存在，包括产生促炎细胞因子(TNF-α)和毒性分子(ROS)的促炎细胞，以及分泌抗炎细胞因子(IL-10)稳态或调节细胞。在颅内出血发作后30h内获得的血肿液中可检测到促炎性和调节性microglia/macrophages。在血肿液和血清中较少的促炎性microglia/macrophages和较高的IL-10含量，与第90天改良的兰金量表mRs中良好的神经功能结果相关。
microglia/macrophages的其他标记物与脑出血后早期的不良效应有关。MMPs高浓度时无差异溶解细胞，NF-κB活化引起促炎因子和促氧化酶(脑组织血肿周围microglia/macrophages内iNOS)的产生，是6个月时不良功能结果的独立预测因子。
入院时血液monocytes上TLR-2和TLR-4的浓度与3个月时神经功能不良相关。ICH后这些指标的升高可能会加重损伤。然而，临床脑出血后改变的因素可能只是损伤的结果，与恶化的结果没有因果关系。 来自动物模型的数据支持活化的Microglia/Macrophages在ICH的早期损害。在这方面，ICH后Microglia/Macrophages的早期大量产生将稳态非炎性CNS实质转化为有害的促炎反应。
中性粒细胞
在尸检患者中，在症状出现后5-8小时死亡的33名患者中的少数患者的血肿周围组织中观察到少量中性粒细胞。在症状出现后存活1-12天的患者的样本中，在2天内观察到中性粒细胞积聚，在12天时仍很明显。在90例脑出血患者的血液样本中，较低的中性粒细胞数量与较长的生存期相关。中性粒细胞是MMP-9、ROS和TNF-α的主要来源，都能造成损伤。
淋巴细胞
在ICH患者中，在血肿周围的脑中发现了T细胞，但浓度较低。这些淋巴细胞在症状出现后的1-3天内大多不存在于患者体内，在随后获得的样本中有中度积聚。B细胞很少见到。lymphopenia可能存在，这被认为是大脑抵抗过度神经炎症的保护机制。一般来说，脑出血后适应性免疫的作用似乎很小。然而，T细胞可能与microglia相互作用以增强其活性。
反应性星形胶质细胞
尽管astrocytes在健康CNS具有重要的功能，但它们在损伤部位转化为Reactiveastrocytes，这在过去几十年中引起了对其作用的讨论。这种讨论一直在进行，尽管方式过于简单，即把astrocytes分为两种亚型，其中A1型具有促炎和神经毒性，而A2型具有修复作用。在死于多种神经系统疾病的人的大脑中发现了A1细胞，但中风未被评估。很少有研究
总之，脑出血患者的astrocytes反应性和功能值得更多
脑出血后免疫细胞的损伤机制 氧化应激
自由基介导的损伤是脑出血后血肿周围破坏的主要原因。红细胞溶解产生的铁，通过芬顿反应产生有毒的羟基自由基，此外还会产生铁死亡。免疫细胞也是自由基的主要来源，但是关于脑出血人脑标本中ROS演变的文献很少。然而，显示氧化应激的血清学研究已经广泛进行。例如，丙二醛(malondialdehyde，MDA)，一种由游离自由基与膜磷脂相互作用引起的脂质过氧化的标志物，其浓度在诊断后4h内血清中显著升高，血清malondialdehyde浓度与30天死亡率高度相关。可以假定血清丙二醛反映血肿周围的浓度，但这一假设仍有待建立。 蛋白酶
许多蛋白酶在ICH后升高，包括锌依赖性酶的MMP家族。CNS损伤中的MMPs来源是多种多样的，包括microglia和leucocytes。MMPs具有重要的生理功能，但当细胞暴露于cytokines和ROS而过量表达时，它们会降解确保细胞存活的细胞外基质成分。MMPs也能溶解神经细胞。 8名患者在致命性脑出血4-28h后，血肿周围组织中记录到胶质细胞MMP-9升高。在6-24h之间，TUNEL法(脱氧核糖核苷酸末端转移酶介导的缺口末端标记法)标记的阳性凋亡细胞与组织中MMP-9的升高有关。
血肿液中，MMP-9在损伤后样本第1天升高，第4天达到峰值，第7天仍有较高水平。对MMPs血清浓度的研究比脑研究多，尽管假设血清含量反映了脑浓度。关于这个主题的首批研究之一发现发病后24h内血浆MMP-9升高，血浆MMP-9、血肿周围水肿体积和神经功能恶化之间呈正相关。与脑出血幸存者相比，死亡患者血清中MMP-9的浓度较高。
总的来说，MMPs在脑出血的初期似乎具有神经毒性，是神经保护的合理靶点，在动物模型中指出，必须同时靶向几种MMPs。如果最终证明对脑出血患者有益，MMP抑制剂的使用应少于一周，因为此后MMPs参与损伤后的修复过程，如髓鞘再形成和轴突再生。
其他损伤介质，包括补体蛋白和前列腺素，也被报道用于脑出血，此前已经综述过。基于临床分析和动物研究的数据，总结脑出血后免疫途径时间变化的指导性图表可在其他地方找到。 脑出血后神经炎症的有用特性
虽然免疫细胞参与介导损伤，但神经炎症的某些方面通过提供神经营养因子和清除病变中阻碍恢复的抑制剂来促进修复。动物研究强调了神经炎症在脑出血中的益处(见附录2)，但人类的类似研究在很大程度上是相关的。然而，包括IL-10和TGF-β1在内的调节性细胞因子在脑出血后72h产生，可能是为了对抗促炎性因子。早期血浆TGF-β1升高的脑出血患者往往预后更好。脑出血损伤后血液中的调节性T细胞显著增加，伴有TGF-β1和IL-10浓度升高。血清和血肿中IL-10浓度升高与脑出血后90天患者的有利预后相关。 总的来说，鉴于神经炎症的有益方面在脑出血后的后期表现得更明显，针对炎症反应引起的继发性损伤的治疗应仅限于损伤的早期。
有前景的治疗药物(不是本次
Minocyclineisapromisingdrugforthetreatmentofneurologicaldiseaseswhichhasbeentestedinseveralclinicaltrialsregardingitsdose,methodofadministration,safety,andefficacy.GivencurrentadvancesintheroleofminocyclineonthepathophysiologicalmechanismsinICH,arandomized,large-scaleclinicaltrialinICHisneededtoexploreitsefficacy. Wewouldsuggesthighintravenousdosesmimickingthoseadministeredinspinalcordinjury.Givenitshalf-lifeof17.5h,andtheneedtosustainhighperihematomalconcentrations,weadvocatetestingofatwiceperdayintravenousdosing,initiatedwithinthefirst12hofsymptoms.Treatmentshouldbeforashortduration,perhapsover7days,toavoidhamperingthebenefitsofneuroinflammationthatemergeafewdaysafterICH. FingolimodandotherSIPRmodulators
SIPRs在所有细胞中普遍存在。在五种亚型中，S1PR1在免疫细胞中占主导地位，包括小胶质细胞。SIPR对小胶质细胞的参与降低了它们的促炎特性，同时提高了调节特性。SIPR激活还增加了小胶质细胞中脑源性神经营养因子和胶质源性神经营养因子的产生。
S1PR调节剂芬戈利莫德结合并内化淋巴细胞S1PR1(功能性拮抗作用)，将其捕获在次级淋巴组织中，从而减少其向中枢神经系统的迁移。然而，芬戈利莫德是S1PR5在神经细胞上的功能性神经营养激动剂。因此，芬戈莫德有望短期用于脑内出血。它在啮齿类动物的研究中改善行为学功能恢复、降低淋巴细胞计数、减少BBB渗漏。这些研究ICH后30min或1h开始治疗后在临床上很难重现，但它们强调了早期治疗的益处。
另一种用于多发性硬化的SIPR调节剂西波莫得(Siponimod，BAF)疏远S1PR3，但与S1PR1和S1PR5具有很强的活性。Siponimod在小鼠脑出血中具有良好的效果，降低了血液淋巴细胞计数并提高了存活率，耐受良好。 Statins
StatinshavemanyeffectsinCNS,includingmicrogliaactivation,preventingtheformationofROS,inhibitingMMPsandexcitotoxicity,andreducingpro-inflammatoryatthesametimeaselevatingregulatoryimmuneresponses.Inratintracerebralhemorrhage,atorvastatinreducedtheexpressionofproinflammatorymoleculeswhileelevatingIL-10,TGF-β1,andsensorimotorrecovery.Simvastatinloweredtheinfiltrationofneutrophilsandimprovedneurologicalout
