白癜风的饮食问题和影响 https://m-mip.39.net/man/mipso_4628904.html ↑王秦川博士解读文献视频 研究背景 合成致死的概念是：两个非致死基因同时失活导致细胞死亡的现象。如果发现肿瘤中存在特定基因失活，那么用药物抑制它的合成致死搭档，就可以特异性的杀死癌细胞，不危害健康细胞。有助于提高疗效和降低副作用。但是BRCA突变的TNBC患者仅占10%左右，其他的患者携带有其他的突变和拷贝数变异。 TNBC的分型：根据21个已发表的数据库，已有研究将TNBC分为BL1,BL2,免疫调节型，间质型，间质干细胞型，雄激素受体阳性型。年中国的TNBC数据也分为四类，基底样，免疫调节，间质干细胞和雄激素受体阳性型。 铁死亡为最近发现的细胞死亡形式，形态学变化表现为线粒体收缩和线粒体膜密度增加;无细胞肿胀和膜破裂;细胞核无变化,无染色质收缩;生化学的特征铁和活性氧（ROS）聚集，通过降低胱氨酸的摄取、耗竭谷胱甘肽，从而发生铁死亡。白色箭头，线粒体缩小；成对的白色箭头，染色质凝结；黑色箭头，细胞质和细胞器肿胀以及质膜破裂；黑色箭头，形成双膜囊泡。本质是细胞内脂质氧化物的代谢障碍，进而在铁离子的催化下异常代谢，破坏细胞内氧化还原平衡，触发细胞的死亡。 由此，研究者提出假说：比较其他分子亚型，TNBC对铁死亡更加敏感；通过合成致死可以诱导TNBC铁死亡。 研究内容 研究者在12个TNBC细胞系中进行了17种靶向药物的随机组合，共有组药物，筛查可能有效的合成致死药物组合。有效的标准为诱导75%以上的肿瘤细胞死亡，对正常细胞低（20%以内）/无损伤，最终发现了13个药物组合。在这13个药物组合中，研究者发现BET+proteasome抑制剂组合效果最好，副作用最小，进一步的免疫组化和TCGA生信分析验证了BRD4，即BET抑制剂靶点在TNBC中表达高。 根据前期的结果，研究者进一步缩小范围，将BET+CXCR2(对间质干细胞亚型有效)与BET+proteasome(所有TNBC有效)作为重点组合，进一步在2D细胞培养模型、3D培养模型和动物模型中进行了验证，均得到了良好的效果。JQ1和OTX均为BET抑制剂；动物实验证实，两个靶向治疗的合成致死效果良好，其中OTX+btz效果至少可持续55天，停药后可持续21天。 通过不同死亡通路抑制剂的应用，研究者发现铁死亡抑制剂可以显著逆转BTZ+JQ1的诱导希望死亡能力，且通过细胞生长，ROS染色等实验均提示，BTZ+JQ1组合诱导TNBC细胞铁死亡。 TNBC对铁死亡诱导敏感； TNBC铁死亡通路基因表达显著富集； TNBC细胞系中BRD4表达显著较高； 铁死亡靶点ACSL4、FTH1，FPN等表达显著较高； 免疫组化进一步验证4个关键基因(GPX4,GSS,ferroportin,TfR) 最后，在65例乳腺癌样本中进行了免疫组化染色，进一步验证了TNBC铁死亡关键基因的显著变化。 BET家族BRD4基因可作为TNBC治疗的靶点； BET+CXCR2，BET+Proteasome抑制剂可作为高效低毒的合成致死方案； BET+Proteasome抑制治疗诱导TNBC死亡机制主要为诱导细胞铁死亡； BET靶向治疗可解决目前铁死亡诱导剂如SASP，Erastin等药物选择性差，副作用高等不足。 临床意义:该研究用详实的数据首先对TNBC合成致死药物进行了筛选，接着对获得的药物组合进一步进行了体外、体内的验证，而后通过大数据、生物信息分析对可能机制进行了探索，发现铁死亡为发挥作用的主要机制，进一步进行了表型验证，最后在临床样本进行了验证，得出了BET+Proteasome抑制可作为TNBC诱导铁死亡治疗的潜在疗法的结论。属于典型的转化医学研究，临床-实验室-回到临床，解决实际问题，思路值得借鉴。 该研究用到了许多研究工具和公共数据库，除了耳熟能详的TCGA、CCLE等，还有METABRIC数据库等，可以作为我们研究的他山之石。 不足：铁死亡为我们研究组研究的重点方向，已知xCT等基因为重要的靶点，但是该研究仅
